Greene nació el 22 de junio de 1952 en Ohsweken, en la reserva de las Seis Naciones. Antes de convertirse en actor, trabajó en diferentes campos, y en la década de los 70 debutó en los escenarios de los teatros de Canadá e Inglaterra. Su primera experiencia en la pantalla fue en la serie "The Great Detective" (1979), y su debut en el cine fue en "Running Brave" (1983). Su papel decisivo fue en el western ganador del Óscar "Dances with Wolves" (1990), donde interpretó a Kicking Bird, por el que recibió una nominación al Óscar al mejor actor de reparto y le abrió las puertas de Hollywood.
En los años siguientes, Greene actuó en películas tan conocidas como "Maverick" (1994), "Die Hard with a Vengeance" (1995), "The Green Mile" (1999), "The Twilight Saga: New Moon" (2009) y "The Big Short" (2017). Trabajó con Tom Hanks, Bruce Willis, Jessica Chastain y Kevin Costner. Su talento, carisma y naturalidad lo convirtieron en uno de los actores indígenas americanos más importantes de la historia del cine.
Greene también es conocido en los videojuegos: los jugadores de Red Dead Redemption 2 lo recuerdan como Rain Falls, el jefe de la tribu Wapiti, cuya historia se convirtió en una de las más emotivas de la trama. Su voz y su actuación aportaron profundidad al personaje.
El actor deja tras de sí un enorme legado. En cada papel demostró un altísimo nivel de profesionalidad, y sus personajes permanecerán en la memoria de los espectadores.