La acción se desarrolla en el Seattle moderno. Los jugadores asumirán el papel del antiguo vampiro Nomad, que se despierta después de un sueño de cien años. Bajo la guía de una voz misteriosa, se embarca en la investigación de un antiguo crimen que amenaza a mortales e inmortales. El juego se juega en primera persona y se centra en la exploración, los combates sobrenaturales y la supervivencia, alimentándose de sangre y permaneciendo inadvertido para la sociedad.
Los combates en Bloodlines 2 son rápidos y llenos de sangre. La clasificación M18 permite la violencia realista, incluyendo asesinatos, mutilaciones y otras lesiones graves a humanoides. La cámara muestra de cerca los remates y los ataques sigilosos: mordiscos en el cuello, decapitaciones y el desgarro de enemigos con telequinesis.
Además de la violencia, el juego utiliza con frecuencia expresiones groseras y lenguaje soez, lo que subraya el tono maduro y sombrío de la narración.