Los eventos no se desarrollarán dentro de las paredes de la Casa Más Antigua, sino en las calles de un Manhattan distorsionado. Una catástrofe paranormal ha cambiado la arquitectura de la ciudad, ha distorsionado la realidad y ha llenado las calles de monstruos nacidos de un nuevo tipo de Resonancia.
Uno de los principales cambios será el nuevo protagonista. Jesse Faden cederá su lugar a su hermano Dylan, quien se convertirá en el único personaje jugable. Si en la primera parte él estaba relacionado con la amenaza y actuaba del lado del enemigo, ahora tendrá que enfrentarse a las consecuencias de su propio pasado.
Durante su viaje por el devastado Nueva York, el héroe desarrollará habilidades sobrenaturales y usará el arma Aberrant, capaz de cambiar de forma.
La trama se centrará en la compleja relación de Dylan y Jesse, así como en su difícil infancia. En el pasado, la Oficina Federal de Control se llevó al niño de su familia y lo sometió a crueles experimentos.
Después de los eventos del primer juego y la purificación de su mente, Dylan sale de un coma de varios años, pero descubre que Jesse ha desaparecido. Ahora él es la única persona capaz de enfrentar la nueva amenaza para la humanidad.