Действие разворачивается в современном Сиэтле. Игроки выступят в роли древнего вампира Номада, пробудившегося после столетнего сна. Под руководством таинственного голоса он отправляется расследовать давнее преступление, угрожающее смертным и нежити. Игра ведётся от первого лица и сосредоточена на исследовании, сверхъестественных боях и выживании, питаясь кровью и оставаясь незамеченным обществом.
Бои в Bloodlines 2 быстрые и насыщенные кровью. Рейтинг M18 допускает реалистичное насилие, включая убийства, увечья и другие серьёзные травмы гуманоидов. Камера близко показывает добивающие и скрытные атаки: укусы в шею, обезглавливания и разрывание врагов телекинезом.
Кроме насилия, в игре часто используются грубые выражения и ненормативная лексика, что подчёркивает зрелый и мрачный тон повествования.