События развернутся не в стенах Старейшего Дома, а на улицах искажённого Манхэттена. Паранормальная катастрофа изменила архитектуру города, исказила реальность и заполнила улицы чудовищами, рождёнными новым видом Резонанса.
Одним из главных изменений станет новый протагонист. Джесси Фейден уступит место своему брату Дилану, который станет единственным игровым персонажем. Если в первой части он был связан с угрозой и выступал на стороне противника, то теперь ему предстоит столкнуться с последствиями собственного прошлого.
Во время путешествия по разрушенному Нью-Йорку герой будет развивать сверхъестественные способности и использовать оружие Aberrant, способное менять форму.
Сюжет сосредоточится на сложных отношениях Дилана и Джесси, а также на их тяжёлом детстве. В прошлом Федеральное бюро контроля забрало мальчика у семьи и подвергло его жестоким экспериментам.
После событий первой игры и очищения разума Дилан выходит из многолетней комы, но обнаруживает, что Джесси исчезла. Теперь именно он становится единственным человеком, способным противостоять новой угрозе для человечества.